DNS-polimeráz λ forrásának megtekintése

{{protein infobox
|Symbol=POLL|AltSymbols=BETAN
|PDB=1NZP
|OMIM=606343
|HomoloGene=40863
|GeneCards=POLL
|Chromosome=10|Arm=q|Band=24.32
|EntrezGene=27343
|Ensembl=ENSG00000166169
|UniProt=Q9UGP5
|RefSeq=NM_001174084
}}
A '''DNS-polimeráz λ''', más néven '''Pol λ''' az összes eukariótában megtalálható enzim, melyet a ''POLL'' gén kódol.<ref name="entrez">{{cite web|title=Entrez Gene: POLL polymerase (DNA directed), lambda|url= https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=27343}}</ref><ref name="pmid10982892">{{cite journal|author=Aoufouchi S, Flatter E, Dahan A, Faili A, Bertocci B, Storck S, Delbos F, Cocea L, Gupta N, Weill JC, Reynaud CA|title=Two novel human and mouse DNA polymerases of the polX family | journal = Nucleic Acids Res. | volume = 28 | issue = 18 | pages = 3684–93 | date = September 2000 | pmid = 10982892 | pmc = 110747 | doi = 10.1093/nar/28.18.3684}}</ref>
==Funkció==
A Pol λ a [[DNS-polimeráz]]ok X-családjába tartozik. Feltehetően a [[kettősszáltörés-javítás]] egyik módja, a [[nem homológ végcsatlakoztatás]] során a hiányzó nukleotidokat szintetizálja.<ref name="pmid15964833">{{cite journal | author = Daley JM, Laan RL, Suresh A, Wilson TE | title = DNA joint dependence of pol X family polymerase action in nonhomologous end joining | journal = J. Biol. Chem. | volume = 280 | issue = 32 | pages = 29030–7 | date = August 2005 | pmid = 15964833 | doi = 10.1074/jbc.M505277200 | doi-access = free}}</ref><ref name="pmid14561766">{{cite journal | author = Lee JW, Blanco L, Zhou T, Garcia-Diaz M, Bebenek K, Kunkel TA, Wang Z, Povirk LF | title = Implication of DNA polymerase lambda in alignment-based gap filling for nonhomologous DNA end joining in human nuclear extracts | journal = J. Biol. Chem. | volume = 279 | issue = 1 | pages = 805–11 | date = January 2004 | pmid = 14561766 | doi = 10.1074/jbc.M307913200 | doi-access = free | hdl = 10261/338875 | hdl-access = free}}</ref> Az NHEJ a magasabbrendű eukariótákban a DNS-kettősszál-törések javításának fő módja. A kromoszomális DSB-k a [[DNS-károsodás]] legsúlyosabb változatai. Az NHEJ során a hibás DNS-végek párosítása során létrejött duplexek általában kis réseket tartalmaznak, melyeket egy DNS-polimeráz, például a DNS-polimeráz λ ki tud tölteni.<ref name="pmid24716527">{{cite journal |author=Bebenek K, Pedersen LC, Kunkel TA |title=Structure-function studies of DNA polymerase λ |journal=Biochemistry |volume=53 |issue=17 |pages=2781–92 |year=2014 |pmid=24716527 |pmc=4018081 |doi=10.1021/bi4017236}}</ref>
A Pol λ kristályszerkezete alapján a [[DNS-replikáció]]t katalizáló DNS-polimerázokkal szemben a Polλ az előre haladó DNS-szál 5’-foszfátjával jelentős mértékben érintkezik. Ez lehetővé teszi a kettősszál-törés két végének stabilizálását és megmagyarázza a Pol λ szerepét a nem homológ végcsatlakoztatásban.<ref name="pmid14992725">{{cite journal | author = Garcia-Diaz M, Bebenek K, Krahn JM, Blanco L, Kunkel TA, Pedersen LC | title = A structural solution for the DNA polymerase lambda-dependent repair of DNA gaps with minimal homology | journal = Mol. Cell | volume = 13 | issue = 4 | pages = 561–72 | date = February 2004 | pmid = 14992725 | doi = 10.1016/S1097-2765(04)00061-9 | doi-access = free}}</ref>
A NHEJ mellett a Pol λ részt vehet [[báziseltávolításos javítás]]ban, ahol a [[DNS-polimeráz β]] hiányában aktív.<ref name="pmid17363341">{{cite journal|author=Tano K, Nakamura J, Asagoshi K, Arakawa H, Sonoda E, Braithwaite EK, Prasad R, Buerstedde JM, Takeda S, Watanabe M, Wilson SH|title=Interplay between DNA polymerases beta and lambda in repair of oxidation DNA damage in chicken DT40 cells | journal = DNA Repair (Amst.) | volume = 6 | issue = 6 | pp= 869–75 | date = June 2007 | pmid = 17363341 | pmc = 2080795 | doi = 10.1016/j.dnarep.2007.01.011}}</ref><ref name="pmid15749700">{{cite journal | author = Braithwaite EK, Prasad R, Shock DD, Hou EW, Beard WA, Wilson SH | title = DNA polymerase lambda mediates a back-up base excision repair activity in extracts of mouse embryonic fibroblasts | journal = J. Biol. Chem. | volume = 280 | issue = 18 | pages = 18469–75 | date = May 2005 | pmid = 15749700 | doi = 10.1074/jbc.M411864200 | doi-access = free}}</ref> A BER a fő javítási mód DNS-[[alkiláció]], -[[DNS-oxidáció|oxidáció]], -depurináció/depirimidináció és -[[dezamináció]] esetén.
Katalitikus polimerázdoménje mellett a Pol λ 8 kDa-os és [[BRCT domén]]nel is rendelkezik. Előbbi 5’-dezoxiribózfoszfát-csoportot száltörés esetén eltávolítani képes [[liáz]].<ref name="pmid11457865">{{cite journal | author = García-Díaz M, Bebenek K, Kunkel TA, Blanco L | title=Identification of an intrinsic 5'-deoxyribose-5-phosphate lyase activity in human DNA polymerase lambda: a possible role in base excision repair | journal = J. Biol. Chem. | volume = 276 | issue = 37 | pages = 34659–63 | date = September 2001 | pmid = 11457865 | doi = 10.1074/jbc.M106336200 | doi-access = free | hdl = 10261/338865 | hdl-access = free}}</ref> A BRCT domain a DNS-javító fehérjékben gyakori foszfopeptidkötő domén és feltehetően a fehérje-fehérje kölcsönhatások koordinálásában fontos.<ref name="pmid14576433">{{cite journal | author = Yu X, Chini CC, He M, Mer G, Chen J | title = The BRCT domain is a phospho-protein binding domain | journal = Science | volume= 302 | issue = 5645 | pages = 639–42 | date = October 2003 | pmid = 14576433 | doi = 10.1126/science.1088753| bibcode = 2003Sci...302..639Y | s2cid = 29407635}}</ref> A Pol λ szerkezetileg és funkcionálisan hasonlít a [[DNS-polimeráz μ]]-re, az X-család másik tagjára, mely szintén részt vesz az NHEJ-ben.<ref name="pmid15242403">{{cite journal | author = Nick McElhinny SA, Ramsden DA | title = Sibling rivalry: competition between Pol X family members in V(D)J recombination and general double strand break repair | journal = Immunol. Rev. | volume =200| pp= 156–64 | date = August 2004 | pmid = 15242403 | doi = 10.1111/j.0105-2896.2004.00160.x | s2cid = 36516952}}</ref> A Pol μ-höz hasonlóan a Pol λ résztvesz a V(D)J-rekombinációban, mely lehetővé teszi a [[B-sejt-receptor|B-sejt]]- és [[T-sejt-receptor]] diverzitását a gerinces immunrendszerben. Míg a Pol μ a nehéz, a Pol λ a könnyű lánc átrendezésében fontos.<ref name="pmid12932354">{{cite journal | author=Bertocci B, De Smet A, Berek C, Weill JC, Reynaud CA | title = Immunoglobulin kappa light chain gene rearrangement is impaired in mice deficient for DNA polymerase mu | journal = Immunity | volume = 19 | issue = 2 |pp=203–11|date=August 2003| pmid = 12932354 | doi = 10.1016/S1074-7613(03)00203-6 | doi-access = free}}</ref><ref name="pmid16860755">{{cite journal | author = Bertocci B, De Smet A, Weill JC, Reynaud CA | title = Nonoverlapping functions of DNA polymerases mu, lambda, and terminal deoxynucleotidyltransferase during immunoglobulin V(D)J recombination in vivo|journal=Immunity|volume=25|issue=1|pp=31–41|date=July 2006|pmid=16860755|doi=10.1016/j.immuni.2006.04.013| doi-access = free}}</ref> A ''[[Saccharomyces cerevisiae]]'' közös homológot tartalmaz mindkettővel, ez a Pol4.<ref name="pmid16860749">{{cite journal | author = Lieber MR | title = The polymerases for V(D)J recombination | journal = Immunity | volume = 25 | issue = 1 | pages = 7–9 | date = July 2006 | pmid=16860749| doi = 10.1016/j.immuni.2006.07.007 | doi-access = free}}</ref>
A [[transzléziós szintézis]] károsodástűrési mechanizmus, ahol speciális DNS-polimerázok váltják fel a replikatívakat a replikáció során történt DNS-károsodáson túli másoláskor. A DNS-polimeráz λ a bázismentes helyek és a [[8-Oxo-2ʹ-dezoxiguanozin|8-oxodG]] transzléziós szintézisében fontos.<ref name="pmid24716527"/><ref name="pmid27481934">{{cite journal |author=Burak MJ, Guja KE, Hambardjieva E, Derkunt B, Garcia-Diaz M |title=A fidelity mechanism in DNA polymerase lambda promotes error-free bypass of 8-oxo-dG |journal=EMBO J. |volume=35 |issue=18 |pages=2045–59 |year=2016 |pmid=27481934 |doi=10.15252/embj.201694332 |pmc=5282837}}</ref>
A Pol λ-[[magi lokalizációs jel|NLS]] a BRCT- és PSR-domének okozta magi lokalizáción való túllépéshez szükséges. N-terminális nem katalitikus doménjei befolyásolják elhelyezkedését a sejtben és a DNS-károsodásra adott válaszát.<ref name="Stephenson 2017">{{cite journal|author=Stephenson AA, Taggart DJ, Suo Z.|title=Noncatalytic, N-terminal Domains of DNA Polymerase Lambda Affect Its Cellular Localization and DNA Damage Response|journal=Chem Res Toxicol|date=2017-05-15|volume=30|issue=5|pp=1240–1249|doi=10.1021/acs.chemrestox.7b00067|pmid=28380295|pmc=6634983}}</ref> A homozigóta Pol λ<sup>–/–</sup>/Pol β<sup>–/–</sup> [[egérembrió-fibroblaszt]]ok (MEF λ<sup>–/–</sup>/β<sup>–/–</sup> kisebb túlélési arányt mutattak a [[vad típus]]ú MEF-ekhez képest.<ref name="Stephenson 2017"/>
== Kölcsönhatások ==
A Pol λ kölcsönhat a [[PCNA]]-val,<ref name="pmid12368291">{{cite journal|author=Maga G, Villani G, Ramadan K, Shevelev I, Tanguy Le Gac N, Blanco L, Blanca G, Spadari S, Hübscher U|title=Human DNA polymerase lambda functionally and physically interacts with proliferating cell nuclear antigen in normal and translesion DNA synthesis|journal=J. Biol. Chem|volume=277|issue=50|pp=48434–40|date=December 2002|pmid=12368291|doi= 10.1074/jbc.M206889200|doi-access=free}}</ref> a [[PAXX]]-szel és [[paralóg]]jaival, az [[XLF]]-fel és [[XRCC4]]-gyel, melyek az aktivitását irányítják a DNS-javítás során, és együttműködnek a DNS-végek csatlakoztatásában.<ref name="Craxton 2018">{{cite journal|author=Craxton A, Munnur D, Jukes-Jones R, Skalka G, Langlais C, Cain K, Malewicz M|title=PAXX and its paralogs synergistically direct DNA polymerase λ activity in DNA repair|journal=Nat Commun|date=2018-09-24|volume=9|issue=1|page=3877|doi=10.1038/s41467-018-06127-y|pmid=30250067|pmc=6155126}}</ref>
==Klinikai jelentőség==
===Rák===
Az R438W DNS-polimeráz λ-mutációjú mellrákban az [[ösztrogén]]ek sejtátalakulást és [[mutagenezis]]t okoznak.<ref name="Nemec 2016">{{cite journal|author=Nemec AA, Bush KB, Towle-Weicksel JB, Taylor BF, Schulz V, Weidhaas JB, Tuck DP, Sweasy JB|title=Estrogen Drives Cellular Transformation and Mutagenesis in Cells Expressing the Breast Cancer-Associated R438W DNA Polymerase Lambda Protein|journal=Mol Cancer Res|date=2016-09-12|volume=14|issue=11|pp=1068–1077|doi=10.1158/1541-7786.MCR-16-0209|pmid=27621267|pmc=5107123}}</ref> Ez az [[egypontos nukleotid-polimorfizmus]] hibás Pol λ-t okoz, amely állandósítja a 8-oxoguanin-léziókat, szemben a vad típussal, mely ezeken hiba nélkül halad tovább. Tehát e pontmutáció megnöveli az ösztrogénasszociált mellrák kockázatát.<ref name="Nemec 2016"/>
===Kutatások===
Az {{laevus}}-nukleotidanalógokat be tudja illeszteni a Pol λ.<ref name="Vyas 2014">{{cite journal|author=Vyas R, Zahurancik WJ, Suo Z|title=Structural basis for the binding and incorporation of nucleotide analogs with L-stereochemistry by human DNA polymerase λ|journal=Proc Natl Acad Sci U S A|date=2014-07-29|volume=111|issue=30|pp=E3033–E3042|doi=10.1073/pnas.1401286111|pmid=25015085|pmc=4121797}}</ref> 2 {{laevus}}-nukleozidanalóg – a [[lamivudin]] és az [[emtricitabin]] – HIV és [[hepatitis B]] ellen használatos. Szemben a {{dexter}}-nukleozidokkal, az {{laevus}}-nukleozidok először az [[aktív hely]] [[arginin]]jével kölcsönhatnak, majd a templáttal párosulnak.<ref name="Vyas 2014"/>
==Jegyzetek==
{{jegyzetek}}
==Fordítás==
{{fordítás|en|DNA polymerase lambda|1193578447}}
{{orvosi cikk figyelmeztetés}}
{{portál|Orvostudomány|i }}
{{RENDEZÉS:DNSpolimerázλ}}
[[Kategória:DNS-polimerázok|λ]]